Paganini 1782. október 27-én Genovában született egy szegény, hat gyermekes családba. Édesapja korán felismerte fia kivételes tehetségét, anyagi lehetőséget látott a taníttatásában.
Paganinit ötéves korától hordta zenetanárokhoz és komoly szigorral nevelte. Ha a többórás gyakorlás nem volt elég eredményes, akkor apja egy kamrába zárta, s enni sem kaphatott. Mindeközben a kisgyermek folyamatosan komoly betegséggel küzdött, melynek szövődményei egész életére maradandó nyomot hagytak. Egyedi játékmódjával 12 évesen már népszerű zenésznek számított szülővárosában, s koncertkörútjai során tinédzserként bejárta szinte egész Itáliát.
Első állását Luccában kapta a Nemzeti Zenekarban. Ez azt jelentette számára, hogy karrierje elindult és megszabadult a szigorú apai követelményektől, önálló élete megkezdődött. Belevetette magát az élet sűrűjébe, szabad és bohém életmódot folytatott, ami nem volt mentes a botrányok, az ivászat, a kártyázás, a züllés és a nők hajkurászásától sem. Az a hír járta, hogy egyik este kártyán elveszítette még a hegedűjét is, így a másnapi koncerten nem volt min játszania. Így a koncertet szervező műkereskedő egy póthangszerrel kisegítette, ami véletlenül éppen egy Stradivari volt, a hegedűk legjobbja. A koncert olyan jól sikerült, hogy szerencséjére megtarthatta a hangszert. Ez volt a több különleges hegedűjének első darabja. Ám mivel a szerencsejátékon sokszor veszített, hogy visszaszerezze elkótyavetyélt hegedűit, ezért Párizsban saját kaszinót alapított a busás haszon reményében. Nem így lett, mert a Casino Paganini csődbe ment, és perek sorozata várt rá, így élete végéig nyögte az adósságokat. Jelentős hangszergyűjteménye halála után a Smithsonian Múzeumhoz került.
Őrületes tempóban élte életét, egyik koncertről utazott a másikra, közben főként hegedűre és gitárra zenét szerzett, jótékonykodott, vagy beugrott vezényelni is egy-egy operaelőadásra. Nem volt könnyű vele a zenészeknek sem lépést tartani, mert a különleges hangzás érdekében hegedűjét fél hanggal feljebb hangolta, a zenekarnak pedig követnie kellett a megváltozott hangnemben. Nemcsak a közönségre volt nagy benyomással, hanem a kortársaira és az utána következő művészekre is óriási hatást gyakorolt. A kor leghíresebb zeneszerzői, Liszt, Schumann, Chopin, Mendelssohn mind-mind inspirálva érezték magukat Paganini által, ezért mindenki versenyre kelt az egyedi, különleges hangszerjáték érdekében. Paganini virtuozitása azonban egyedülálló volt.
Magánéleti kicsapongásait fiatal lányok elcsábításával, megszöktetésével tetézte, zűrös szerelmi viszonyokba bonyolódott. Amikor kiderült, hogy első 15 éves kiszemeltjét teherbe ejtette, nyomban elhagyta. A lány apja feljelentette és börtönbe záratta. A fiatal lányok iránti szerelemről még több ízben nem tett le, s már több mint 50 éves volt, amikor megismerte a szintén lánykorú Charlotte Watsont, akit meg is szöktetett, de a lány apja utánuk ment, és hazavitte Charlotte-ot, Paganinit pedig perrel fenyegette meg, ha még egyszer a lánya közelébe merészkedik. Beleszeretett Napóleon húgába is, Elisába, aki Toscana uralkodójaként az udvari zenekarban állást adott a művésznek. Intim kapcsolatuk éveken át tartott, természetesen titokban, neki írta a Duetto amorosót, azaz a Szerelmes duetteket. 42 évesen megismerkedett Antonia Bianchi énekesnővel, aki mellett négy éven át kitartott, és szerelmükből egy fiuk is született, Achille. Viszonya a gyerek anyjával azonban egy idő után megromlott. Szakításuk után kisfiuk Paganinivel maradt egészen a művész haláláig.
40 éves korában gyermekkorától hurcolt gégebántalmai súlyosbodni kezdtek. Hónapokig nem tudott koncertezni, folyamatos gyógykezelésekre szorult. Állandó fogínygyulladás kínozta, fogait ki kellett húzni, tüdővérzést is kapott. 55 éves korára betegségei miatt már képtelen volt fellépni, hangja teljesen elment, és a kalandjai során összeszedett szifilisz is rontott az állapotán. 1840-ben, 57 évesen halt meg, de ahogyan az élete, úgy a halála is botrányosra sikeredett. Kicsapongó életvitele miatt ugyanis Nizza püspöke megtiltotta, hogy egyházi temetésben részesüljön, és hogy megszentelt földbe temessék. Ezért saját lakásán ravatalozták fel, majd hosszú ideig bebalzsamozva a kórházban tárolták testét. Végül három évvel a halála után került ideiglenes sírba, és csak két évre rá temették el végső nyughelyére Parmában. Az ördög hegedűse jelzőt olyan komolyan vette az egyház, hogy keresztényként több mint három évtized múlva rehabilitálták.
Paganini hamar elismert művész lett hazájában, de szerte Európában is ünnepelt sztárként kezelték. Az éttermekben különböző fogásokat neveztek el róla, a szélesebb közönség körében pedig megjelentek a Paganini-perecek. A korát meghaladó virtuóz hegedűművész volt, aki a hangszer lehetőségeit korábban nem ismert módon kihasználta. A közönség és a szakma csodálatát kiérdemelte. 1954 óta Genovában évente versenyt rendeznek emlékére. 1978-ban egy szovjet csillagász kisbolygót nevezett el róla.
